Enzimas Hepáticas e Outros Marcadores Bioquímicos de Lesão Hepática e Biliar
Enzimas Hepáticas e outros marcadores de lesão hepática e biliar
Para a detecção de lesões hepáticas, a dosagem das enzimas hepáticas, além de outros exames laboratoriais, precisa ser realizada. Na maioria das vezes as substâncias dosadas são enzimas produzidas no fígado. Essas enzimas hepáticas podem ser caracterizadas de acordo com sua concentração na corrente sanguínea.
Curso de Enzimologia Clínica
Quando o fígado apresenta lesões, determinadas enzimas hepáticas da classe sérica são liberadas. Esse fato caracteriza rompimento celular da região hepática. Isso pode nos fornecer dados sobre a situação da lesão no órgão, podendo determinar se a lesão é aguda ou se é crônica. Por isso, dentre as principais substâncias avaliadas, podemos caracterizar as mais importantes em caso de lesão, como sendo as que vamos abordar a seguir.
Enzimas Hepáticas: ALT (Alanina Aminotransferase)
A alanina aminotransferase, também conhecida como ALT, é uma das enzimas hepáticas que pode ser encontrada de forma livre no plasma de hepatócitos. Ela está diretamente relacionada ao rompimento celular, sendo liberada para a corrente sanguínea. Antigamente ela era conhecida como transaminase glutâmico-pirúvica (TGP). A ALT é uma enzima que atua na catalisação de transaminação reversível da alanina e 2-cetoglutarato para piruvato e glutamato, utilizando o piridoxal-fosfato como cofator desse processo.
A alanina aminotransferase detecta lesões hepáticas de uma forma muito sensível. Ela pode indicar o diagnóstico ou prognóstico de diversas doenças e problemas. Abaixo estão os principais indicativos que essa substância relata sobre a saúde do paciente:
- Hepatite induzida por droga ou toxina;
- Infarto hepático;
- Hepatite aguda viral.
Sabendo que a ALT é uma das enzimas hepáticas que possui características de detectar anormalidades ou lesões de modo agudo, sua concentração é proporcional de acordo com o nível de lesão que o paciente está sofrendo. Um fato interessante é que essa enzima possui retorno basal de até 14 dias, sendo o pico de detecção de 3 a 4 dias após o início da formação da lesão.
Figura 1. Ação das enzimas hepáticas transaminases.
Enzimas Hepáticas: AST (Aspartato Aminotransferase)
A aspartato aminotransferase, denominada pela sigla AST, é semelhante em alguns pontos em relação à ALT. Sua função é atuar na catalisação de transaminação reversível do asparato em 2-cetoglutarato para oxalato e glutamato, utilizando o piridoxal-fosfato como cofator desse processo. A ALT pode ser achada no citosol das células hepáticas. Ela também existe em menores quantidades na região da mitocôndria dos hepatócitos, nas células musculares esqueléticas e cardíacas.
Em relação à detecção de doenças, tanto a AST quanto a ALT diagnosticam funções semelhantes, porém a diferença é que a AST pode ter variações de seus níveis a partir do momento em que o paciente realiza exercícios físicos intensos, está com deficiência de vitamina E no organismo ou mesmo do mineral selênio. Uma dica para evitar erros clínicos nesse tipo de caso é averiguar a quantidade de creatinoquinase no paciente, pois é uma enzima que especifica possíveis desordem musculares, o que permite ao analista realizar um diagnóstico exato, levando em consideração possíveis doenças musculares.
Como se pode perceber as funcionalidades da ALT e da AST são muito parecidas. Mas é importante salientarmos que elas apresentam algumas diferenças entre si. Desse modo é necessário averiguamos a especificidade dessas duas enzimas. A ALT se torna mais sensível para casos específicos de lesão hepática, afinal a AST pode estar presente em outras localidades, como nos músculos, a qual pode apontar casos de lesões musculares e não somente hepáticas. Devido a esse motivo, a AST é utilizada em situações específicas para a detecção de determinados problemas, sendo eles:
- Síndrome de Budd-Chiari;
- Exacerbação de hepatite autoimune;
- Migração de cálculo biliar;
- Reativação de hepatite B crônica;
- Estateose aguda de gravidez.
Figura 2. Principais causas de alteração persistente das aminotransferases séricas. Fonte: Barbosa et al., 2005.
Enzimas Hepáticas: Desidrogenase láctica
A desidrogenase láctica é uma enzima do tipo intracelular que pode estar presente em diversos tipos de tecidos do corpo humano e se torna um biomarcador de lesões a tecidos uma vez que quando há quantidades significativas dessa enzima no sangue é sinal de que há necrose ou destruição celular e por esse motivo é um biomarcador diretamente relacionado à injúria celular.
Devido a essa enzima não ser específica a apenas um tipo celular, é necessária fazer a medição de diferentes isoenzimas para realizar a diferenciação e avaliar as causas de aumento dessa enzima na corrente sanguínea. Portanto, é possível relacionar essas isoenzimas de forma total ou mesmo fracionada de acordo com as suas 5 isoformas. Dentre as suas isoenzimas para medição, destacam-se:
- DHL 1: Músculos do coração e eritrócitos;
- DHL 2: Sistema reticuloendotelial;
- DHL 3: Pulmões;
- DHL 4: Rins, pâncreas e placenta;
- DHL 5: Fígado e músculos esqueléticos.
Por estar concentrada em diversos tecidos do corpo humano, muitas dessas enzimas citadas podem se elevar mutuamente em casos nos quais há lesão em mais de um órgão. Por isso nos casos em que ocorre doenças que afetam múltiplos órgãos, foi criada uma relação para avaliar os tipos de DHL que podem sem elevados em determinadas circunstâncias, avaliando de modo mais fácil os dados que podem ser apresentados pelo paciente após a realização do exame, o que permite ao médico realizar um diagnóstico preciso da situação.
Exames para a capacidade de síntese hepática
Os exames de síntese hepática têm o objetivo de averiguar como está o funcionamento hepático em sintetizar e absorver componentes como as gorduras. Por isso existem alguns biomarcadores que podem ser utilizados para saber a respeito da saúde hepática do paciente. Veja alguns dos principais a seguir!
TP e INR
A protrombina, que é uma proteína sintetizada pelo fígado, conhecida como fator II de coagulação, possui a função de converter o fibrinogênio em fibrina. Ao realizar esse tipo de conversão, uma camada é formada impedindo o sangramento, o que faz a protrombina ser muito importante para a coagulação sanguínea.
O exame de tempo de protrombina (TP) é uma avaliação a partir do sangue do paciente que permite averiguar o tempo de coagulação após a adição de um extrato de cérebro com determinada atividade de tromboplastina padronizada. Esse tipo de exame é sempre solicitado em casos de coagulação lenta no paciente com o objetivo de avaliar sangramentos ou hematomas que possuem difícil cicatrização.
O tempo de protrombina é uma medida expressa em unidades de tempo e se recomenda para verificar algumas condições do paciente como deficiências conjuntas ou seletivas de fatores, o II, V, VII e X. Sendo os quatro fatores sintetizados pelo fígado, o exame de TP possui uma alta seletividade em avaliar a capacidade do fígado em sintetizar fibrinogênio e outras substâncias coagulantes que dependem da vitamina K para sua atuação.
INR (Relação Normatizada Internacional)
O tempo de protrombina é um exame laboratorial de sangue que se recomenda ser medido juntamente a INR, a qual é a relação normatizada internacional e se baseia em valores internacionais para padronizar os resultados de modo uniforme entre todos os laboratórios. Esse tipo de exame é mais preciso que o tempo de protrombina e recomendado a pacientes que fazem a utilização de medicamentos via oral, pois é um exame que permite avaliar o efeito dos medicamentos no paciente.
Um detalhe importante é estar atento ao fato que que efeitos alterados dos valores apresentados em relação ao valor de INR podem resultar em discrasias como é o caso de deficiências de vitamina K ou mesmo coagulopatias. Esse tipo de exame é importante para verificar a saúde hepática do paciente, pois nos casos de colestase crônica pode haver um comprometimento na absorção de gorduras no intestino, o que resulta a deficiência de vitamina K ou mesmo a própria colestase.
Proteínas séricas
Grande parte das proteínas séricas são sintetizadas por hepatócitos, que são localizados no fígado. Dentre as proteínas sintetizadas por esse órgão, podemos citar as globulinas alfa e beta, alguns fatores de coagulação e a albumina. Entretanto, existem algumas proteínas que atuam como biomarcadores específicos para determinadas doenças, que são:
- Ceruloplasmina: Um biomarcador que é reduzido em pacientes com a doença de Wislon;
- Ferritina: Um biomarcador que aponta hemocromatose quando suas concentrações aparecem elevadas;
- Alfa-1 antitripsina: Um biomarcador que quando está ausente, demonstra deficiência ocasionada por distúrbios genéticos na síntese desse composto no fígado;
- Trasferrina: Um biomarcador que aponta hemocromatose quando se apresenta em concentrações saturadas com o ferro.
No geral, quando há casos de elevação de proteínas séricas, isso aponta que pode estar acontecendo danos aos tecidos do fígado, que muitas vezes é ocasionado por inflamações, porém esses marcadores não são específicos para diagnosticar doenças hepáticas. Nos casos de hepatopatias crônicas, a albumina sérica se encontra reduzida devido ao aumento de volume de distribuição dessa proteína ou mesmo ocasionado pela deficiência de sintetizar esses compostos. Em casos de síntese diminuída, alguns fatores podem estar relacionados a esse problema, os quais podemos destacar:
- Casos de cirrose avançada, que é o mais comum de acontecer;
- Doenças hepáticas causadas pelo consumo de álcool;
- Desnutrição proteica;
- Inflamações crônicas.
Por último, podemos abordar a hipoalbuminemia, que é um distúrbio ocasionado pela perda dessa proteína pelo rim, intestino ou pela pele. A dificuldade desse tipo de exame é causada pela meia vida da albumina, que possui tempo de meia-vida longo e faz com que demorem semanas para haver uma alteração significativa dessas substâncias na corrente sanguínea.
Exames para colestase
Os exames laboratoriais que avaliam a colestase estão relacionados diretamente com o fluxo biliar, pois nesse tipo de situação o funcionamento do fluxo biliar é alterado totalmente ou parcialmente. Essa alteração do fluxo pode comprometer funções bioquímicas, o que ocasiona a liberação de enzimas para a corrente sanguínea, permitindo o diagnóstico do problema através dessas substâncias que agem como biomarcadores.
Bilirrubina
Quando estamos falando da bile, a bilirrubina se torna o componente principal que pigmenta esse líquido amarelo-esverdeado e tem como principal função a absorção e emulsificação de gorduras ingeridas. A bilirrubina é formada a partir de uma longa reação química que utiliza a porção heme presente na hemoglobina no corpo humano.
A primeira fase da bilirrubina que é produzida por algumas reações do corpo humano é chamada de bilirrubina conjugada, porém somente chega à bilirrubina como estudada através de alguns processos adicionais de conjugação.
Seus estudos são antigos, iniciando em 1916, porém somente com métodos modernos é que a bilirrubina indireta foi transformada em um biomarcador capaz de indicar a degradação da heme ou mesmo problemas relacionados com a deficiência de conjugação do fígado.
Já a bilirrubina livre é um biomarcador que se torna influenciável pela falta de eliminação da bilirrubina por meio das reações biliares, o que causa seu acúmulo no organismo.
Por isso a dosagem da bilirrubina conjugada ou livre é um biomarcador que aponta problemas relacionados à obstrução de fluxo da bile ou mesmo ocasionado por lesões hepáticas intensas das células presentes no fígado.
Por último, quando falamos de saúde hepática, nunca se deve deixar de realizar o exame da bilirrubina, cuidando apenas para evitar exposição da amostra coletada à luz solar, afinal essa substância é extremamente sensível à luz e pode se degradar.
Uma informação adicional é que a bilirrubina conjugada é eliminada de canalículos biliares para o intestino delgado, onde sofre ação bacteriana e se converte em urobilinogênio, sendo que grande parte desse pigmento é eliminado nas fezes e apenas uma pequena parte é reabsorvido pelo corpo humano e retorna até o fígado para ser reincorporado aos ácidos da bile. Por esse processo, pode haver no sangue quantidades de bilirrubina conjugada, sendo que a maior predominância é da bilirrubina livre.
Funcionalidades da Bilirrubina
Em relação às funcionalidades do exame da bilirrubina, podemos destacar que esse biomarcador avalia alguns fatores de modo amplo como:
- Perfil de diferentes problemas de função hepática;
- Lesão hepatocelular,
- Dosagem das bilirrubinas;
- Mensuração do fluxo biliar;
- Avaliação de funções de síntese do fígado.
Quando falamos de doenças que ocasionam uma sobrecarga ou gerem perda de função do sistema hepático como destruição, hemorragia intensas, eritrocitária ou mesmo perda de função hepatocelular, os níveis de bilirrubina livre tendem a ser mais elevados no sangue. Em casos de perdas de função hepatocelular a porção aumentada no sangue é a conjugada devido a alguma doença inflamatória ou processo infeccioso que acaba por comprometer o funcionamento correto do sistema biliar, o que pode ocasionar um acmulo desse pigmento no corpo humano.
Quanto ao exame, uma última informação é que quando houver alteração de alguma das formas da bilirrubina se torna necessário o diagnóstico em associação a outras enzimas hepáticas para garantir a correta avaliação da saúde hepática do paciente.
Figura 3 – Metabolismo da bilirrubina – Esquema mostrando o metabolismo da bilirrubina e a ação da UDP glicoroniltransferase na síntese da bilirrubina conjugada. A deficiência dessa enzima pode acarretar aumento da bilirrubina indireta no plasma, causando icterícia. Fonte: Martelli, 2010.
Fostafase alcalina
A fosfatase alcalina, conhecida como FA tem a função de catalisar reações de hidrolise dos ésteres do ácido fosfórico em condições que sejam alcalinas, a qual é exatamente esse pH que permite a máxima eficiência das fosfatases alcalinas, cuja atividade máxima é fixada em torno de um pH 10. Um fato interessante é saber que as fosfatases são isoenzimas que pertencem à membrana celular de vários tecidos do corpo humano, constituindo assim órgãos como o fígado, rins, intestino, pâncreas, placenta, ossos, mas sua maior concentração está localizada nas membranas celulares.
Outro fato curioso sobre as FA é que são produzidas a partir de dois genes diferentes, sendo uma intestinal e a outra tecidual sem qualquer especificidade, produzindo alterações em diferentes tipos de tecidos.
As fosfatases alcalinas estão presentes em diversos tecidos, porém são uma família onde existem enzimas que são específicas de células hepáticas, sendo estas que são analisadas para a verificação de problemas relacionados ao fígado. Localizadas em sua grande maioria nos microvilos dos canalículos biliares, as fosfatases alcalinas dessa região podem gerar dados interessantes em relação à saúde hepática do paciente, fornecendo assim dados como sinais de obstrução biliar.
O que se sabe é que quando há uma grande concentração de FA na corrente sanguínea, isso pode ser um indicativo de que há uma acumulação de sais biliares na região, o que permite a solubilização dessa enzima e que ocasiona na regurgitação entre as células hepáticas e o sangue, tudo isso provocado inicialmente pela obstrução biliar.
Algo que deve ser considerado é que sinais de elevação de FA no sangue sem outros exames laboratoriais que comprovem problemas hepáticos relacionado à bile pode ser ocasionado devido a suas outras formas de isoenzimas pertencentes a outros tipos de tecidos do corpo e por isso, se deve encontrar o motivo dessa alteração.
5’–Nucleotidase
A 5’–Nucleotidase é caracterizada como uma enzima abundante em diversos tecidos do corpo. Porém quando há aumentos significativos na corrente sanguínea podem ser constatados problemas relacionados a doenças hepáticas como colestases hepáticas. A 5’–Nucleotidase pode ser encontrada em alguns lugares como rins e sêmen, mas sua maior taxa de concentração é no fígado, sendo mais específico em localidades como as vias biliares. Em relação às doenças hepáticas detectadas por esse biomarcador podemos citar:
- Câncer;
- Obstrução das vias biliares;
- Infecções das vias biliares;
- Cirrose biliar primária.
O exame laboratorial da 5’–Nucleotidase se torna semelhante ao da fosfatase alcalina, porém é mais específico por não sofrer influências dos processos esqueléticos e possui a vantagem de poder ser realizado até em mulheres em processo de gestação.
Gamaglutamil transpeptidase (GGT)
A Gamaglutamil transpeptidase é um exame de sangue que é realizado para medição da enzima gama glutamil transferase no corpo humano. Sendo essa a gama glutamil transferase presente em grande parte do fígado e seus ductos biliares, essa enzima tem a capacidade de indicar lesões hepáticas, uma vez que quando sua concentração está elevada na corrente sanguínea isso pode significar uma lesão hepática aguda
Um fato importante é entender que a gama glutamil transferase está presente em outros tipos de órgãos como rins, intestino, pâncreas e baço, porém sua maior concentração está no fígado, por isso é indicativo de problemas hepáticos ocasionados por abuso de bebidas alcoólicas ou mesmo obstruções dos ductos biliares.
Por isso, a GGT se torna sensível em casos onde há um mal funcionamento de algum órgão, em que a concentração de enzima no sangue é alterada, o que pode ser indicado como um sinal de que há algum problema funcional no organismo, porém o fato da enzima estar presente em outras áreas do corpo humano faz com que o exame sozinho não seja específico, mas fortemente indicativo de que pode haver lesões hepáticas.
Outros exames laboratoriais
Os testes de função hepática são abrangentes a uma gama de problemas, sendo mais específicos a lesões ou inflamações, porém não detectam problemas específicos relacionados a funções metabólicas ou mesmo a secreção produzida pela bile.
Nesse sentido, os testes laboratoriais de função hepática são representados por exames de sangue que possuem o objetivo de diagnosticar problemas relacionados a saúde hepática do paciente ao mesmo tempo em que pode fazer a medição da gravidade e a resposta do problema de saúde quando há um tratamento medicamentoso.
Para isso, existem alguns biomarcadores que facilitam a avaliação desses problemas e auxiliam na detecção de problemas hepáticos. Veja alguns dos principais a seguir!
Amônia
A amônia pertence a uma classe de compostos nitrogenados, como proteínas e ureia secretada, que permeia o colon e são degradas por bactérias que residem nessa região, onde liberam a amônia como subproduto dessa reação. Após acontecer a reação de conversão dessas substâncias nitrogenadas, a amônia formada é liberada e transportada para ser absorvida no fígado.
O fígado em condições normais de funcionamento realiza o clareamento da amônia retida no sangue e a converte em glutamina, que é transportada para os rins, fazendo a metabolização dessa substância em ureia para ser excretada.
Quando há algum distúrbio, como em pessoas que tem desvios portossistêmicos, o fígado funciona de modo incorreto e não realiza adequadamente a etapa de clareamento da amônia, o que pode contribuir para outros problemas como a encefalopatia hepática, porém se sabe que a elevação de amônia não é correlacionada com a gravidade da encefalopatia hepática e por isso essa substância não é a mais indicada para servir como biomarcador desse tipo de doença.
Figura 4. Ciclo da Ornitina. Fonte: https://www.mesalva.com/forum/t/questao-sobre-dietas-alimentares/13108/2.
Imunoglobulinas séricas
Nos casos de doenças hepáticas crônicas, é comum elevar a concentração de imunoglobulinas no sangue, o que faz desse composto um biomarcador. A dificuldade dessa substância é a sua especificidade, pois mesmo se sabendo que é comum ocorrer a elevação dessas substâncias em casos de doenças hepáticas, as imunoglobulinas servem apenas como indicativos, afinal a elevação dessa substância se torna discreta em casos de hepatite aguda, moderadamente elevada em hepatites crônicas em atividade e possui concentrações intensas em casos de hepatites autoimunes. Por isso, não possui um diagnóstico preciso, porém podemos averiguar a concentração de imunoglobulinas para evidenciar algumas doenças, como:
- Hepatite autoimune;
- Hepatite alcoólica;
- Colangite biliar primária.
Anticorpos antimitocondriais
Em situações nas quais o paciente apresenta suspeita de colangite biliar primária, realizar o teste de anticorpos se torna um ótimo recurso para confirmação do quadro. Os anticorpos são um grupo heterogêneo e por isso podem indicar algumas outras situações de problemas de saúde hepática, sendo as principais:
- Doenças autoimunes;
- Hepatopatias provocadas por drogas;
- Hepatites autoimunes.
Outros anticorpos
Existem outros tipos de anticorpos diferentes dos séricos que podem ser monitorados, porém atualmente nenhum desses possui valor diagnóstico e não indicam sozinhos com uma precisão considerável algum fator que possa relacionar os anticorpos com processos patológicos, porém analisados em conjunto a outros biomarcadores é possível identificar patologias.
Em casos de colestases, se torna possível a utilização de anticorpos antimitocondriais, pois esse tipo de marcador bioquímico não sofre alterações de sua concentração quando há casos de obstrução biliar hepática ou que seja ocasionado por colangite esclerosante primária.
Existem outros tipos de anticorpos, como o anticorpo citoplasmático antineutrófilo perinuclear que aumentar sua concentração em casos de colangite esclerosante primária.
Os anticorpos como a actina ou mesmo os antinucleares, fornecem dados que podem auxiliar o diagnóstico em casos de hepatite autoimune.
Alfafetoproteína (AFP)
A alfafetoproteína (AFP) é uma glicoproteína formada a partir do saco vitelino durante a fase embrionária e pelo fígado dos fetos, e possui concentração elevada em gestantes e neonatos. Ao longo do crescimento humano, essa proteína diminui sua concentração de modo decrescente no corpo humano, porém quando apresenta um nível elevado para determinada faixa etária, isso pode indicar a ocorrência de um carcinoma hepatocelular.
Isso acontece devido à AFP ser um biomarcador de tumores, pois seu nível é proporcional ao nível e tamanho do tumor, assim como a presença de metástases. A dificuldade desse biomarcador está na detecção de tumores pequenos ou que recém estão sendo formados, pois apresentam baixos níveis de AFP na corrente sanguínea, porém com o contínuo aumento é possível detectar carcinomas hepatocelulares, o que faz dessa substância um bom biomarcador com potencial prognóstico.
Outro fator que pode influenciar a utilização da AFP é que possibilita a averiguação de estados de hepatite aguda e crônica, possibilitando verificar se há uma regeneração do fígado. Uma última informação a ser destacada é que embora grande parte dos carcinomas produzam AFP, alguns viram uma exceção e por esse motivo não pode ser considerado um método exato, mesmo fornecendo ferramentas de detecção da doença devido a esse fator limitante, por isso o que se torna ideal é a combinação da técnica de ultrassonografia junto ao exame de AFP para avaliação do estado de saúde hepático do paciente.
Considerações Finais
O fígado realiza diversas atividades no nosso organismo. Dessa forma é necessário monitorar as mais diversas atividades para averiguar que todas estão ocorrendo de modo correto. Então é essencial a pesquisa de biomarcadores que possam avaliar as diferentes operações hepáticas. Isso tudo para garantir que a saúde hepática possa ser avaliada de modo exato e preciso.
Por isso, muitas vezes se faz necessário o uso de mais de um biomarcador, pois isoladamente eles geralmente não fornecem dados diagnósticos devido a sua baixa especificidade. Juntos eles fornecem dados mais indicativos que podem diagnosticar problemas hepáticos.
Referências
Anderson Martelli. Síntese e metabolismo da bilirrubina e fisiopatologia da hiperbilirrubinemia associados à Síndrome de Gilbert: revisão de literatura. Revista Médica de Minas Gerais, 2010.
Batista, Ch. Indicadores de lesão e função hepática. Seminário apresentado na disciplina Bioquímica do Tecido Animal. Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, 2016. p. 10.
https://ibapcursos.com.br/problemas-no-figado-quais-exames-laboratoriais-sao-realizados. Acessado em Agosto de 2019.
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/dist%C3%BArbios-hep%C3%A1ticos-e-biliares/exames-para-dist%C3%BArbios-hep%C3%A1ticos-e-biliares/exames-laboratoriais-para-f%C3%ADgado-e-da-ves%C3%ADcula-biliar. Acessado em Agosto de 2019.
