O Ciclo de Krebs, também conhecido como ciclo do ácido cítrico ou tricarboxílico, é caracterizado por uma série de processos e reações que acontece no interior da matriz mitocondrial. Ele tem como objetivo oxidar ácidos graxos, que são produtos da degradação dos triglicerídeos, ou a glicose que vem dos açúcares, para promover energia celular.

 

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Também chamado de metabolismo dos triglicerídeos e dos carboidratos, essa cascata de reações se inicia a partir da beta oxidação do ácido graxo que irá transforma-lo em acetil-CoA, ou a partir da glicólise, que irá gerar, através do piruvato, também a combinação do acetil com a coenzima A, formando a acetil-CoA.

O ciclo de Krebs tem funções essenciais no metabolismo. Ele gera energia, transforma os aminoácidos, piruvato e ácidos graxos em metabolismo aeróbico. Além disso, ele realiza a oxidação desses combustíveis através de gás carbônico (CO₂) e água (H₂O).

Beta oxidação

A oxidação dos ácidos graxos acontece na mitocôndria e seu processo também é conhecido como esquema helicoidal de beta oxidação, onde, na primeira etapa do processo acontece a reação da tioquinase que atua unicamente no ácido graxo, tornando-o ativo sob a forma de acil-CoA. Nesse processo é utilizado 1 ATP por molécula de ácido graxo a ser metabolizado. Em seguida, o acil-CoA é submetido à oxidação por meio da acil-desidrogenase, passa pela hidratação através da enoil-hidrase, por uma outra oxidação por meio da hidroxi-acil desidrogenase, por último, sofre cisão do ceto-acil pela atuação da tiolase. Sendo que nesta reação final, é retirada do ácido graxo dois átomos de carbono, diferentemente do original.

A partir disso, o acil passa pela ação dessas enzimas a quantidade de vezes que for preciso para que o acil-CoA possa finalmente se converter em acetil-CoA. No giro final desse sistema helicoidal, duas moléculas de acetil-CoA são formadas. Em cada giro do esquema, também são formadas, em estado reduzido, uma molécula de NADH + H⁺ e uma de FADH₂.

Uma vez que as enzimas que desempenham a beta oxidação se encontram na mitocôndria, as coenzimas reduzidas e o acetil-CoA, são, de maneira imediata, metabolizados pelo ciclo de Krebs e cadeia respiratória, nessa ordem. Por essas reações acontecerem de forma concentrada na mitocôndria e não necessitar de deslocamento celular, a beta oxidação gera uma economia de energia celular.

O Ciclo de Krebs

As nossas células, a fim de obter energia, possuem a capacidade de armazenamento de glicose sob a forma de glicogênio, ácidos graxos sob a forma de gorduras além de outros tipos de fontes como a proteína, por exemplo. O ciclo de Krebs nada mais é do que uma sequência de reações na matriz mitocondrial que gera energia celular.

Os ácidos graxos, para serem introduzidos no Ciclo de Krebs, devem ser oxidados pela beta oxidação (como visto anteriormente) e transformados em acetil-CoA. O piruvato advindo da glicose, é convertido pelo processo aeróbio em acetil-CoA ao entrar na mitocôndria. Lá ocorre uma reação executada pelo complexo piruvato-desidrogenase, que é uma fase intermediária entre a glicólise e o ciclo de Krebs. Nesse processo, o NAD+ se converte em NADH + H⁺ ao reter H⁺ do piruvato para formar o acetil-CoA.

Partindo de uma molécula de glicose, são geradas duas moléculas de piruvato, ou seja, são produzidas duas moléculas de acetil-CoA e duas de NADH⁺+ H⁺, onde o acetil-CoA é introduzido no Ciclo de Krebs.

 

Ciclo de Krebs: Início 

As moléculas que irão iniciar o Ciclo são o acetil-CoA, originário da via glicolítica ou da oxidação de lipídios e proteínas, e o oxaloacetato. O processo começa quando duas moléculas de acetil-CoA são sintetizadas a partir da enzima citrato sintetase, ao entrar em contato com o oxaloacetato, promovendo a liberação do CoA, duas moléculas de CO₂ e duas de citrato. As moléculas de NAD+ retêm os H⁺ que são desprendidos de outras reações, se torna reduzido NADH + H⁺ e logo é apreendido pela molécula FAD+ (dinucleotídeo de flavina-adenina) que, em seguida, se transforma em FADH₂.

Entre essas reações, a molécula GDP (difosfato de guanosina), com o auxílio de um grupo fosfato inorgânico (Pi), também é convertida em GTP (trifosfato de guanosina). Ela é diferente do ATP apenas por possuir, em sua base nitrogenada, guanina ao invés de adenina. Nessa forma ela é desfosforilada por ADP, formando ATP. Esse ATP é produzido ao grau de substrato, da mesma maneira que os formados pela via glicolítica. O GTP desempenha a função de proporcionar a energia necessária para processos celulares como a síntese de proteína, por exemplo.

Cadeia de Transporte de Elétrons

Os elétrons apreendidos pelas moléculas de NAD+ e de FAD+ são conduzidos para a cadeia de transporte de elétrons. Lá ela se interliga com a fotofosforilação oxidativa e originam o composto de moléculas e ATP que irá desempenhar função energética para todos os processos, reações e sequência metabólicas.

O ciclo de Krebs possui intermediários de 4 a 6 carbonos. O piruvato é um elemento capaz de fazer com que a quantidade de intermediários de C4 e C6 aumente ou se mantenha. A produção do constituinte C6 (citrato), é realizada ao mesmo tempo que o piruvato perde CO₂ (C1) para se tornar acetil-CoA, e, logo após, é acrescentado a um constituinte C4 (oxaloacetato) do ciclo. Logo, a quantidade de molécula C6 formadas é equivalente à quantidade de moléculas C4 existentes no princípio.

Em contrapartida, ao acrescentar CO₂ ao piruvato, se torna possível a produção de um composto C4. Nessas situações, moléculas extras de C4 são produzidas, como o oxaloacetato, constituinte do ciclo. Dessa maneira, se elementos do ciclo são retirados para utilização em outras vias biossintéticas, podem ser recuperados através desse processo.

 

Ciclo de Krebs: resumo das reações

De maneira geral, simplificando as reações e suas enzimas em fases, temos:

– Fase 1-2: O ácido cítrico ou citrato é formado, desvinculando a coenzima A, a partir da enzima citrato sintetase, que efetua a condensação, transformando o acetil-CoA em oxaloacetato; Nessa etapa, a enzima aconitase também é envolvida, realizando a desidratação.

– Fase 3-5: O ácido cetoglutárico é produzido a partir de reações de oxidação e descarboxilação. Nesta etapa também desprendido o CO2 e produzido o NADH+ + H+. Ocorre então, hidratação através da enzima aconitase e descarboxilação oxidativa com o auxílio do complexo α-cetoglutarato desidrogenase e da enzima isocitrato desidrogenase.

– Fase 6-7: No processo anterior, o ácido cetoglutárico é submetido à descarboxilação oxidativa. Ele é estimulado por um composto enzimático que possuui como constituintes CoA e NAD+. Esse processo irá formar o ácido succínico, o NADH+ e uma molécula de GTP. Esta irá se modificar para ADP e em seguida, virar ATP. Nestas fases, acontece a fosforilação ao nível de substrato por intermédio da enzima succinil-CoA sintase e desidrogenação através da succinato desidrogenase.

– Fase 8: O ácido succínio é oxidado, passando pelo processo de hidratação por meio da enzima fumarase. Ele se transforma em ácido fumárico, do qual a coenzima é o FAD. Dessa forma é produzido o FADH2, molécula carregadora de energia.

– Fase 9-10: Acontece a desidrogenação do ácido fumárico com o auxílio da enzima malato desidrogenase. Há formação de ácido málico. Finalmente, o ácido málico será submetido à oxidação produzindo o ácido oxaloacético, permitindo o recomeço do ciclo.

 

Ciclo de Krebs: Condução

O Ciclo de Krebs é conduzido, essencialmente, pela disponibilidade dos substratos. É inibido pelos produtos e por demais intermediários do ciclo propriamente dito. Dessa maneira, a piruvato desidrogenase é inibida pelos produtos dela mesma, ou seja, NADH e acetil-CoA. A enzima citrato sintase, também é inibida pelo citrato, seu próprio produto. No entanto, o succinil-CoA e o NADH também o inibem. Este fato demonstra a grande quantidade de intermediários do ciclo de Krebs.

Já as enzimas α-cetoglutarato desidrogenase e isocitrato desidrogenase, por sua vez, são inibidas pelo succinil-CoA e NADH. A isocitrato desidrogenase pode ser também inibida pela ATP e estimulada por ADP. Todas as enzimas do grupo desidrogenase referidas são estimuladas pelos íons de cálcio.

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Referências

GUERRA, Rafael Angel Torquemada, et, al. Caderno virtual de ciências biológicas da Universidade Federal da Paraíba.  João Pessoa: Ed. Universitária II, 2011. Disponível em: <http://portal.virtual.ufpb.br/biologia/novo_site/Biblioteca/Livro_2/2-bioquimica.pdf>. Acesso em: 26 out. 2017.

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